Sự sụp đổ của các quốc gia Thập tự quân đã được bù đắp nhờ vào sự liên minh của Genova với Đế quốc Byzantine. Khi mối quan hệ của Venezia với Đế quốc Byzantine tạm thời bị gián đoạn bởi cuộc Thập tự chinh thứ tư và hậu quả của nó, mà Genova mới có thể cải thiện vị trí của mình trong vùng Địa Trung Hải. Đồng thời tận dụng cơ hội này để bành trướng lãnh thổ sang tận Biển Đen và Krym. Dù mối hận thù nội bộ giữa các gia tộc đầy quyền thế như Grimaldi và Fieschi, Doria, Spinola và một số khác gây ra nhiều xáo trộn trong nước, nhưng nhìn chung nền cộng hòa vẫn hoạt động bình thường trong các thương vụ. Khoảng năm 1218–1220, Genova được một podestà của nhà Guelph là Rambertino Buvalelli phục vụ chính phủ và còn du nhập nền văn học Occita vào thị quốc, để rồi sớm trở thành niềm tự hào của những người hát rong như Jacme Grils, Lanfranc Cigala và Bonifaci Calvo. Đỉnh điểm trong nền chính trị của Genova khi họ giành chiến thắng trước nước Cộng hòa Pisa tại trận hải chiến Meloria năm 1284, và với một chiến thắng tạm thời trước kình địch Venezia trong trận hải chiến Curzola năm 1298.

Tuy nhiên, sự thịnh vượng này không kéo dài được bao lâu. Cái chết Đen đã tràn vào châu Âu năm 1347 từ các trạm thông thương buôn bán của người Genova tại Caffa (Theodosia) ở Krym trên vùng Biển Đen. Kéo theo sự suy giảm về kinh tế và dân số, Genova đã tiếp nhận hình mẫu chính quyền của người Venezia chịu sự cai quản của một tổng trấn (xem thêm bài Tổng trấn Genova). Những cuộc chiến tranh với Venezia vẫn tiếp diễn, và chiến tranh Chioggia (1378–1381) mà Genova đã gần như chinh phục hẳn Venezia đành phải kết thúc với sự phục hồi quyền thống trị vùng biển Adriatic của Venezia. Năm 1390 Genova đã khởi xướng một cuộc Thập tự chinh chống lại những tên cướp biển Barbary với sự giúp đỡ từ phía Pháp và tiến hành vây hãm Mahdia. Dù chưa được nghiên cứu kỹ lưỡng, thế kỷ XV tại Genova được xem như là một thời kỳ hỗn loạn đầy tai hại. Sau một khoảng thời gian bị Pháp đô hộ từ năm 1394–1409, Genova lại nằm dưới sự cai trị của Visconti xứ Milano. Khiến cho nước cộng hòa này để mất Sardegna vào tay Aragon, Corsica vào các cuộc nội loạn cùng những thuộc địa tại Trung Đông, Đông Âu và Tiểu Á lần lượt bị Đế quốc Ottoman chiếm.

Mãi tới khi bước sang thế kỷ XVI thì Genova mới có thể ổn định được vị trí của mình, đặc biệt là nhờ vào những nỗ lực của Andrea Doria, người đã soạn nên một bản hiến pháp mới vào năm 1528, nhằm biến Genova trở thành nước chư hầu của Đế quốc Tây Ban Nha. Dưới sự phục hồi kinh tế sau đó, nhiều gia đình quý tộc của Genova chẳng hạn như Balbi, Doria, Grimaldi, Pallavicini và Serra đã tích lũy một đống gia sản to lớn. Theo Felipe Fernandez-Armesto và những người khác, thực tế sự phát triển của Genova ở vùng Địa Trung Hải (chẳng hạn như chiếm hữu nô lệ) chủ yếu nằm trong việc thám hiểm và khai thác Tân thế giới.[1] Nhà hàng hải Christopher Columbus cũng là một người gốc Genova và đã tặng lại một phần mười thu nhập của mình từ khi phát hiện ra châu Mỹ cho Tây Ban Nha vào Ngân hàng Saint George ở Genova để giảm thuế đánh trên các loại thực phẩm.

Vào thời kỳ thịnh vượng nhất của Genova vào thế kỷ XVI, thành phố đã thu hút nhiều nghệ sĩ có tên tuổi gồm Rubens, Caravaggio và Van Dyck. Kiến ​​trúc sư Galeazzo Alessi (1512–1572) đã thiết kế nhiều công trình palazzi lộng lẫy của thành phố, cũng như trong những thập kỷ tiếp theo sau năm mươi năm là Bartolomeo Bianco (1590–1657), nhà thiết kế những chậu hoa chưng bàn của Đại học Genova. Một số nghệ sĩ Baroque và Rococo gốc Genova thì định cư ở những nơi khác và một số nghệ sĩ trong nước thì trở nên nổi tiếng.